十年再磨一剑！吴志英/熊志奇团队再次合作揭示PKD的第二个新致病基因

作者：陈玉兰 来源：浙二吴志英公众号

发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD）是最常见的发作性运动障碍，主要表现为突然运动诱发的舞蹈症、手足徐动症、投掷症、肌张力障碍等不自主运动，临床上常被误诊为癫痫或其它发作性疾病，严重影响患者的学习、工作和生活。2011年，吴志英团队与王柠、陈万金团队及熊志奇团队合作，在国际上报道了PKD的第一个致病基因PRRT2（Nature Genetics 2011, 43:1252-1255），研究结果被广为证实。然而，临床上仍有部分PKD患者, 尤其是一半以上的散发性患者，未检出PRRT2基因突变，提示PKD可能存在其它的致病基因。

2021年9月13日，浙江大学吴志英团队与中国科学院熊志奇团队再次联手，在Cell Discovery期刊上在线发表了题为“TMEM151A variants cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia”的研究论文，该论文发现了PKD的第二个新致病基因TMEM151A。

研究者利用全外测序技术筛查及Sanger测序技术验证，在3个常染色体显性遗传的PKD家系中发现了TMEM151A基因突变，分别为c.1275dupG (p.P426Afs*19)、c.375C>A (p.C125X)和c.758T>C (p.L253P)，均位于TMEM151A基因的保守区域，且家系共分离成功。随后，研究者在8个散发性PKD患者中检出了TMEM151A基因突变，包括4个截短突变(p.E3X、p.L210Afs*136、p.E247X和p.L300Pfs*118)、3个错义突变(p.L47P、p.F288S和p.S297T)及1个框内缺失突变(p.48_51del)。上述11个突变在1000个正常对照中未检出，且在公共数据库中的频率极低或为0。

TMEM151A基因的mRNA在中枢神经系统特异性高表达，而在其他组织中表达很低，在小鼠胚胎期表达量较低，出生后逐渐升高，出生后14天达到顶峰，成年后又开始下降，这与PKD患者的自然病程高度一致。TMEM151A蛋白在小鼠原代神经元的轴突及树突中均有表达，TMEM151A突变不影响细胞的定位，但蛋白表达明显下调，这提示TMEM151A突变可能通过功能缺失机制（loss of function）导致PKD发作，与PRRT2基因突变的致病机制类似。

通过构建Tmem151a基因敲除小鼠，在8只敲除小鼠中观察到4只小鼠运动后出现自发性运动障碍，持续时间10-37秒，这与PKD的临床表型类似，进一步支持TMEM151A基因是PKD的致病基因。

吴志英团队长期致力于神经遗传病/罕见病的新致病基因鉴定及精准诊治研究。自2011年发现PKD的第一个致病基因PRRT2后，间隔10年，吴志英团队和熊志奇团队再次合作，发现了PKD的第二个新致病基因，这对PKD的精准诊治具有重要的指导意义。

浙江大学医学院附属第二医院李宏福副主任医师和陈玉兰博士研究生，及中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心庄凌博士研究生，为该论文的共同第一作者。吴志英教授和熊志奇教授为共同通讯作者。该项目获得国家自然科学基金、浙江大学求是特聘教授基金和中国科学院基金资助。

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